作者：杭州穆恩-陆忠孟（BLA联合发起单位）

胶囊和制剂承载着口服类药品三分之一的江山，伴随着世界上第一台胶囊填充机的问世，关于胶囊填充的质量提高从没有停止过，虽然问题在工匠们的努力之下一个个被攻克，时至今日仍然还有一些问题困扰着我们。

选择比努力更重要，

你的胶囊产品选择的填充方法对吗？

胶囊在填充过程中会出现填充精度偏差、物料被填充后溶出出现偏差、和原研药的一致性评价不一致、产品收率低、胶囊插皮、生产效率低、胶囊刺破、微丸破损、吸入剂物料无法有效控制API含量的均匀性、胶囊机的清洁死角、OEB5的物料如何生产等等一系列问题。这些问题都需要我们一个个去探讨和研究。

胶囊填充技术从问世起万变不离其宗，皆采用容积法来进行填充计量。无论是计量盘填充法、IMA和MG2计量管填充法还是真空腔计量法，无一例外。

产品从研发初期-中试-放大-正常的商业化生产，需要经历四个阶段。在这四个阶段，把胶囊填充技术和质量把控做到融会贯通的非常少。下面可以从物料填充这块分析胶囊填充的方法和现状。

胶囊研发处方筛选阶段：

由于产品处方并没有筛选出一定的可行性，导致不可能每一个处方都做出几公斤的填充测试物料，所以这个阶段的胶囊填充最多的方法是将物料按设计的重量称量好，并倒入胶囊壳内进行套合，或者采用胶囊套合板来分装。如下图。之后做产品的溶出、崩解、含量等等分析。

胶囊中试阶段：

通过最初筛选阶段我们像大海捞针一样，挑选出可行性相对大一点的处方继续进行中试的筛选，在中试过程中大家会根据最终的产品设计特性，做出1-10公斤不等的中试批物料进行胶囊填充，这里选择比较多的是胶囊套合板，资本比较雄厚的公司会上单冲的胶囊填充机进行填充分析，出来的胶囊同样通过溶出、崩解、含量等等分析。

胶囊放大阶段：

通过前面的层层筛选最终到了处方的放大阶段，这里将会根据计划生产每批的填充量来做放大测试，少则30/50公斤多则几百公斤。进行胶囊填充机的正常模拟生产，同样填充出的胶囊我们会从这批物料填充的前期、中期、后期取出胶囊进行溶出、崩解、含量等等分析。

商业化生产：

产品被成批的生产出，经过仓库的存放，物流的运输销售各个环节。

产品从处方筛选-中试-放大-商业化生产，每一个环节都会进行产品的溶出、崩解、含量等分析，但还是经常出现制好的粒子做溶出崩解的分析填充之后出现偏差，甚至填充出的产品存放一段时间之后进行测试时出现偏差。这和胶囊填充的原理不无关系，胶囊的填充需要用外力对粉末进行一定的压实。而压实的目的是实现每一颗胶囊填充的粉末重量一致和胶囊内填充进足够的粉末。

商业化生产后，一颗小小的胶囊被患者食用短则1个月长则数年。如何保持药品按照设计之初的溶出、崩解、含量是一个不小的挑战。就如很多中药浸膏提取的产品填充之后所有的数据都能达到要求，但被密封存放一段时间之后胶囊内的粉末结块了，再进行一系列的数据分析发现已经不符合要求了。亲身经历过产品，就会发现是填充的压力太大从而导致的。

粉末压缩的机械机理：

粉末被送入一个密闭的圆形容腔内，通过填充杆向下压缩，最终形成一根粉柱。

如下图：

给填充杆上一个力P值，到最下面的力P＇会被模壁的摩擦力、颗粒间的摩擦力、颗粒变形力消耗一大部分，这就出现一种现象，填充杆接触的表面粉末被压得非常紧密，而底部的粉末还没有形成连粘状。而这种摩擦力和变形力非线性存在，所以没有办法通过计算公式直接可以求得。所以经常有人抱怨胶囊机填充精度差，填充收率低等等。

粉末被压缩会出现哪三种形态

弹性

变形

颗粒所受到实际应力超过其弹性极限，发生弹性变形

塑性

变形

颗粒所受到实际应力超过其屈服极限，发生塑性变形

脆碎

变形

颗粒所受到实际应力超过其强度极限，发生脆性断裂

乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、淀粉等等是我们经常碰到的辅料和助流剂黏合剂，这三种材料压缩之后的形态有着很大区别。比例的不同、粒径的不同都将出现非线性的变形曲线

注：杭州穆恩自动化科技有限公司研发设计的PCT01粉末可压性测试仪器（已申请专利）！

PCT01对于粉末测试过程中的密度和压缩比进行有效的采集和数据分析并形成一份全面的数据图形报告。

仪器对粉末受压的状态进行系统的分析统计并形成曲线，从而判断出什么阶段是粉末的位移状态或者变形状态或者位移+变形状态，甚至可以判断出是弹性变形还是塑性变形。通过这些数据报告，让我们对胶囊填充需要的有效容积压力和药片的预压压力设定值更准确。真正做到有据可依。

整个测试过程模拟了胶囊填充的压缩轨迹机理。让测试的数据和日后的产品生产最大可能地接近，对产品的研发缩小处方的范围最大程度地降低研发时间和成本。

关于杭州穆恩

杭州穆恩自动化科技有限公司创立于年，是一家专业从事制药装备和服务于制药公司的高新企业。

公司始终坚持以技术创新，质量优先的产品理念，注重人才的引进和培养，不断加大新品研发的投入和力度。主要业务包括实验室研发设备、中试临床设备等设备的研发设计；提供定制化改造服务，通过灵活多变的设计带给客户与其产品相性最优的设备。此外，公司建有生产工艺开发实验室，并与许多大型制药企业进行特殊复杂的生产工艺摸索与合作。

关于BLA

生物制药国产化推进联合会，英文全称BiopharmaLocalizationAssociation，缩写BLA。由生物制药研发、生产企业及服务商（含生物制药上下游各细分领域）等共同发起组成，联合会为推动生物制药国产化而生。BLA目标：使BLA成为中国生物制药企业信赖的组织。BLA，forBiopharma，forChina.入会杨老师，（

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